预计“代谢废物”将解决“癌王”免疫疗法的问

Fudan大学分支机构癌症医院的Yu Xianjun和Shi团队发现，乳酸在胰腺癌肿瘤的微环境中起着重要作用，并提出了“乳酸代谢 - 息酸 - 基本胆固醇 - 胆固醇酯 - 胆固醇酯酯免疫抑制轴”机制”机制免疫疗法，以造成癌症。 6月4日，相关研究发表在“奶管”中。胰腺癌具有隐藏的症状，复杂的解剖位置和极低的安全率。这被称为“癌症之王”。近年来，由PD-1/PD-L1抑制剂代表的免疫疗法在各种实体瘤治疗中表现出强大的有效性，但在胰腺癌中并不明显。胰腺癌的肿瘤微环境是一种防止Taimmuntherapy的“顽固堡垒”。研究表明，被认为是细胞中“代谢废物”的乳酸可以通过改变组蛋白乳酸来直接调节基因表达的信号分子。n。然而，历史学家癫痫发作的特定分子机制尚不清楚肿瘤的发育和免疫逃脱。研究小组发现，第18组H3位置赖氨酸的乳酸变化与不良预后有关。由乳酸驱动的组蛋白H3K18LA激活乙酰转移酶2（ACAT2）的转录，从而导致胰腺癌细胞中乳酸水平进一步积累。同时，过表达的ACAT2可以激发与肿瘤（TAM）相关的巨噬细胞，以使免疫抑制M2型偏振，从而阻止CD8+ T细胞的功能，并最终产生“免疫沙漠”微环境，从而产生不良的免疫治疗作用。机理研究表明，乳酸驱动的H3K18LA就像“分子开关”，激活ACAT2转录，ACAT2通过acetyla改变了线粒体载体同源蛋白2（MTCH2）的K100位点增强蛋白质表达的影响。 MTCH2积累会破坏线粒体氧化磷酸化，从而导致乳酸进一步增加，从而形成“乳酸→H3K18LA→ACAT2→MTCH2→MTCH2→乳酸”的阳性反馈回路，从而驱动了胰腺的胰腺发育。 At the same time, the ACAT2 can simultaneously promote the biosynthesis of cholesterol and deliver it to the tams through the small extracellular vesicle, urging the tAMS polarizing the immunosuppressive M2 type, and developing an "immune barrier" that refused CD8+ T. cells on this basis, the research team designed and synthesized the protein targeted Chimera AP1 target ACAT2.研究表明，抗PD-PD-1抗体的组合可以产生比单一药物更多的协同抗肿瘤作用，从而显着防止肿瘤的生长和长时间的小鼠安全性。 Yu Xianjun说，这项研究已经建立了一种新的机制，即“乳酸代谢 - 近型 - 贝雷斯特罗L免疫抑制轴“首次为破解胰腺癌免疫疗法的“代码”提供了一种新的方法，这是“免疫敏感性”和患者的新希望。相关论文信息：http：//dii.org/10.1136/gutjnl-2024-334361